Bioprozesstechnik, d. h. die Herstellung chemischer Substanzen unter Verwendung lebender Zellen oder Enzyme als hocheffiziente Katalysatoren, ist in der pharmazeutischen Produktion längst zum Standard geworden. Im industriellen Massstab wird dieser energieeffiziente und umweltfreundliche Ansatz nun bei der Herstellung von Arzneimitteln, Lebensmitteln, Aromen, Kosmetika, Kraftstoffen und Spezialchemikalien in einem Bioreaktor eingesetzt.

Die nachgeschaltete Verarbeitung umfasst die Entfernung von Verunreinigungen, die Verringerung des Volumens und die Konzentration des Produkts aus dem Bioreaktor. Die vorgelagerte Verarbeitung bezieht sich auf das Wachstum eines Wirtsorganismus zur Herstellung eines Bioprodukts. Neue Bioprozesstechnologien entstehen auf der Grundlage der Kultivierung von Säugetier-, Insekten-, Hefe-, Bakterien- und sogar Pflanzenzellen. Die allmählich kommerzialisierten Biokraftstoffe, biobasierten Chemikalien und Polymere haben das Potenzial, die "grüne industrielle Revolution" entscheidend zu verändern.

Da die Bioverarbeitung in Einweg-Bioreaktoren (S.U.B.) und die nachgelagerte Verarbeitung zunehmend auf Einwegkomponenten angewiesen sind, sind intelligent abgestimmte Sensorgeräte nicht nur für einen kosteneffizienten Betrieb, sondern auch für die Gewährleistung einer ausfallsicheren, kontaminationsfreien Produktion von entscheidender Bedeutung. Gerade in der Bioprozesstechnik tragen Umwelt- und biologische Sensoren dazu bei, diese neue Biofunktionalität zu ermöglichen.

In-vitro Zellkulturen

Lab grown meat

Fleisch aus dem Laboratorium

In den letzten Jahren wurden grosse Fortschritte bei der Züchtung von Fleisch gemacht, das nicht aus Tieren, sondern deren einzelnen (Stamm-) Zellen stammen. Dieser Zweig der zellulären Landwirtschaft wird die Lebensmittelindustrie revolutionieren und die Fleischproduktion weniger ressourcenintensiv und tierfreundlicher machen. Der in-vitro-Zellwachstum wird dazu beitragen, die menschliche Nahrungsmittelversorgung nachhaltiger zu gestalten, indem es eine Alternative zur Massentierhaltung bietet.

Die Produktionstechnologie für zellkultiviertes Fleisch stellt hohe Anforderungen an die Prozesskontrolle des Zellwachstums sowohl in der Proliferations- als auch in der Differenzierungsphase. Hauptsächlich werden Myosatelliten gezüchtet, Stammzellen, die für die Muskelregeneration nach einer Verletzung verantwortlich sind. Bei der Zelldifferenzierung und dem Zellwachstum führt eine strenge Glukoseüberwachung zu einer höheren Ausbeute und schnelleren Produktionszyklen. Die Überwachung des entscheidenden Stoffwechselfaktors Laktat bringt zusätzliche Vorteile, insbesondere während der exponentiellen Wachstumsphase. Da teure Wachstumsfaktoren und Hormone die Grundlage für die Kultivierungsprozesse bilden, ist eine Wiederverwendung und multiparametrische Überwachung von Glukose, Laktat und Aminosäuren wie Glutamin erforderlich.

Biosensor LV5 packaged

Biosensoren für die Glukoseüberwachung

Das Biosensor-Portfolio der IST AG kann in einzelnen Bioreaktoren im kleinen Massstab eingesetzt werden, wobei die einzigartige Fähigkeit zur kontinuierlichen Überwachung von Glukose, Laktat sowie Glutamin und Glutamat genutzt wird. Die geringe Grösse und die niedrigen Kosten unseres B.LV5-Sensors und der SIX-Transmittor ermöglichen die parallele Überwachung mehrerer Kulturen, ohne dass sehr teure Desktop-Geräte angeschafft werden müssen. Mit unserem Messsystem tragen eine kontinuierliche Medienüberwachung und rückkopplungsgesteuerte Bioreaktoren zu schnellen Entwicklungszyklen in der zellulären Landwirtschaft bei. Die Aufzeichnung multiparametrischer Daten mit hoher zeitlicher Auflösung liefert wertvolle Erkenntnisse für die Optimierung von Zellkulturfleisch sowohl für die Forschung als auch für die Produktion.

Vorgelagerte Bioprozesstechnik

Metabolic monitoring

Sofortige Überwachung des Stoffwechsels

Um die Qualität und Produktivität in der Produktion zu verbessern, setzt die Industrie zunehmend auf Bioreaktorsysteme mit integrierter Echtzeitüberwachung und fortschrittlicher Analytik, die eine Automatisierung ermöglichen, die Leistung steigern und die datengestützte Qualitätskontrolle verbessern können. Es gibt zahlreiche Optionen für Sensoren und Technologien zur Überwachung wichtiger Zellkulturvariablen oder kritischer Prozessparameter.

Ob in der cGMP-Produktion oder bei der Prozesscharakterisierung im Labor, die Echtzeitauswertung der Nährstoff- und Metabolitengehalte im Kultivierungsmedium liefert unschätzbare Informationen über den Prozessstatus. Sie lassen sich direkt mit der Stoffwechselaktivität der Zellen und indirekt mit der Produktion der hergestellten Biomoleküle in Verbindung bringen. Die unmittelbare Überwachung des Stoffwechsels kann das "Fingerprinting" des Prozesses erleichtern oder als Grundlage für eine Echtzeit-Kontrolle dienen. 

Biosensor LV5

Überwachung der Konzentrationen von Glukose, Laktat, Glutamin und Glutamat

Die Biosensoren der IST AG ermöglichen die kontinuierliche Analyse der Glukose- und Laktat- sowie der Glutamat- und Glutaminkonzentration. Integriert in Prozessanalysatoren mit automatischer Probenahme kann ein mikrofluidischer Biosensor-Array ohne Probenvorbereitung arbeiten und innerhalb von Sekunden wertvolle Prozessdaten aus Mikrolitern des Kultivierungsmediums gewinnen.

Die kompakten peristaltischen Mikropumpen eignen sich für eine einfache Probenzufuhr, automatische Kalibriersysteme, ergänzen die Metaboliten-Biosensoren und bilden zusammen mit einem einsatzbereiten OEM-Transmitter die Bausteine für ein adaptives Messsystem.

Glucose monitoring

Zellbioprozessierung

In den letzten Jahren wurden enorme Fortschritte bei zellbasierten Therapeutika erzielt, z.B. bei Produkten zur Knorpelreparatur, bei gewebebasierter Haut, beim Drucken von Organen und bei der personalisierten, zellulären Immuntherapie bei Krebs. Die kommerzielle Kultivierung patientenspezifischer, autologer Stammzellen hat sich jedoch auch aufgrund der hohen Prozessvariabilität als schwieriges technologisches Unterfangen erwiesen. Anstelle einer experimentellen Prozesscharakterisierung und eines vorsichtigen Up-Scaling wurde eine risikomindernde kontinuierliche Prozesskontrolle als Voraussetzung für die Einführung und Kommerzialisierung der Zelltherapieproduktion identifiziert.

biosensor

In-line oder at-line Messung

Die prozessbegleitende Messung und Kontrolle von Arzneimitteln auf der Basis lebender Zellen stellt eine Reihe einzigartiger Herausforderungen dar, insbesondere die Überwachung und Kontrolle der Zellen, die Probenahme und die Dosierung. Der parallele Anbau in mehreren kleinen Zellbioreaktoren erfordert einen hohen Automatisierungsgrad, beginnend mit der Einrichtung des Bioreaktors, dem Gasaustausch zur Belüftung und der pH-Kontrolle, um die Fütterungsstrategien auf der Grundlage einer kontinuierlichen Stoffwechselüberwachung zu entlasten.

Neuartige, innovative Biosensoren der IST AG zur Messung der Konzentrationen von Glukose, Laktat, Glutamin und Glutamat (In-line oder at-line) und peristaltische Aktuatoren von Jobst Technologies, die für Flüssigkeiten (einschliesslich Zellkulturen) oder Gase bis zu 2 bar geeignet sind und eine kontinuierliche Fernüberwachung mit geringer Drift & und minimalem Biofouling-Risiko bieten, werden jetzt eingesetzt, um Zelltherapien zum kommerziellen Erfolg zu führen.

Nachgelagerte Bioprozessierung



Das nachgelagerte Verfahren wird zur Kontrolle prozess- und produktbezogener Verunreinigungen in der Bioproduktion eingesetzt, um Biomoleküle effektiv zu trennen und zu reinigen. Die Analytik zur Messung prozessbezogener Verunreinigungen wie Wirtszellproteine und Nukleinsäuren stösst an die Grenzen der derzeitigen Messtechnik. Moderne Automatisierungsstrategien, die auf die Optimierung von Verarbeitungs- und Manipulationszeit, Energieverbrauch und Reinigung abzielen, sind in hohem Masse auf eine zuverlässige und kontinuierliche Überwachung angewiesen.

Die genaue Überwachung und Messung produktbezogener Verunreinigungen, einschliesslich höhermolekularer und niedermolekularer Spezies, ist entscheidend für die Produktsicherheit. Qualitätsprozesse erfordern kritische Prozessschritte wie die Virusinaktivierung.

Die kompakten Leitfähigkeits-, Temperatur- und Durchflusssensoren der IST AG mit kundenspezifischen Verpackungs- und Montagelösungen werden für Prozesskontrollmessungen eingesetzt und lassen sich einfach und mit minimalem Restvolumen vor Ort integrieren. Geeignet für Einwegsysteme und kompatibel mit variablen Sterilisations- und Clean-in-Place (CIP)-Verfahren. Biokompatible Materialien und Kompatibilität mit den meisten gängigen CIP- und Sterilisationsverfahren vereinfachen die Erstqualifizierung.

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